溶剂可及性(一):基本概念
溶剂可及性
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一、基本概念
溶剂可及性(solvent accessibility)一般描述为可及表面积(access surface area,ASA)或者是 溶剂可及表面积(solvent-accessibility surface area,SASA),是溶剂可接触的生物分子表面积。 ASA的测量通常以平方埃为单位进行描述(分子生物学中的标准测量单位),通常使用“滚球算法”来计算ASA。
简单来说,给定指定大小的小球在分子表面滚动,小球所经过的区域即是ASA,关于小球的具体大小,和ASA数学建模可以参考Gromiha和Ahmad,2005,Lee和Richards,1971,这里就不再进一步讨论(博主并非生物专业,没对ASA的生物意义进行进一步探究)。
因此,倘若需要计算蛋白质中每个残基(氨基酸)的ASA,需要知道该蛋白质的三级结构,再利用滚球算法即可。计算ASA的算法有许多,ACCESS(1978), Naccess(1993), GETAREA(1998), DSSP(1983), ASC(1993), POPS(2003)。使用较多的是DSSP,后续文章中将介绍如何安装使用DSSP。
至于为什么要研究溶剂可及性,主要概括为以下几点:
- 研究蛋白折叠以及蛋白稳定性(可能是提高蛋白质二级和三级结构预测准确性的有效因素)
- 计算蛋白和蛋白相互作用面的面积大小
- 研究蛋白和配体结合自由能
这三点的具体生物意义触及到博主的知识盲区,就不再过多解释。后文将给出一个具体的研究案例。
二、相对溶剂可及性
对于一个已知结构的蛋白质,利用DSSP可以计算出每个残基的ASA。既然ASA与蛋白质的结构相关,那么相同的氨基酸(20种氨基酸)由于在蛋白质上所处位置的不同计算得到的ASA也会不同。因此,我们常用相对溶剂可及性(relative solvent accessibility,RSA)代替ASA来描述氨基酸。RSA的计算公式比较简单:
R
S
A
=
A
S
A
m
a
x
A
S
A
RSA=\frac{ASA}{maxASA}
RSA=maxASAASA
A
S
A
ASA
ASA 可以通过DSSP求得,
m
a
x
A
S
A
maxASA
maxASA 则需要通过查表得到,下面是在维基百科查到的
m
a
x
A
S
A
maxASA
maxASA 。
可以看出,每一种氨基酸会对应一个 m a x A S A maxASA maxASA ,另外 m a x A S A maxASA maxASA 也随着研究不断更新,python的biopython库就含有 m a x A S A maxASA maxASA 的具体数值,在后续的文章中会简单介绍。
三、RSA与变异
Savojardo C, Manfredi M, Martelli P L, et al. Solvent accessibility of residues undergoing pathogenic variations in humans: from protein structures to protein sequences[J]. Frontiers in molecular biosciences, 2021, 7: 460.
蛋白质并不是一层不变的,在进化过程中会发生变异。简单来说变异分为有害变异(致病性变异)和无害变异(中性变异),经研究发现RSA的数值和变异的类型有着某种联系。该论文计算了已知单氨基酸变异(SRV)位点的RSA,根据RSA的值将所有残基划分为隐藏型(Buried)和暴露型(Exposed),划分的方法是统计每个残基的RSA,将RSA值最小的20%(threshold)认定为Buried,高于20%认定为Exposed,这里需要指出的是20%并不是指残基的20%,是统计所有残基的RSA值,选取所有RSA值中最小的20%对应的残基。20%并不是确定的threshold,也可以为其他数值。
当将所有残基分类后,统计发生变异位点的RSA的数值,得到以下结论:
可以看出,致病性单氨基酸变异大多数发生在Buried位点,而中性变异大多发生在Exposed位点。因此,RSA背后确实有着一定的生物意义,或许还有更多的生物意义有待发现。
参考资料:
https://qinqianshan.com/bioinformatics/protein_design/solvent-accessibility/(蛋白溶剂可及性)
https://www.bilibili.com/video/BV1ta4y1p7yR?spm_id_from=333.880.my_history.page.click(Pymol - 计算溶剂可及表面积(SASA))
https://en.wikipedia.org/wiki/Relative_accessible_surface_area(Relative accessible surface area)
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